Fu la prima chiesa ad essere edificata dai padri domenicani, per volontà dello stesso San Domenico di Guzman. Purtroppo non resta che una piccola porzione del grande edificio che, innalzato nel XIII secolo e trasformato nel XVII, si sviluppava per oltre 90 metri. Nel 1932, infatti, le navate furono demolite assieme all’attiguo convento per far spazio all’accademia femminile, trasformata poi in scuola militare di educazione fisica ed ora occupata dall’accademia della guardia di finanza. Sebbene soltanto l’abside e il transetto si siano salvati, l’edificio conserva indiscussi capolavori, a partire dal portale, che originariamente apparteneva alla chiesa di Santo Spirito degli Armeni fuori le mura. All’interno, tra dipinti di scuola umbra del Trecento e del Quattrocento e alcune opere scultoree, spicca per maestosità il monumento funebre che Arnolfo di Cambio realizzò per il Cardinal de Braye, morto a Orvieto nel 1282. Dopo essere stato smembrato in più parti, è ora ricostruito quasi nella sua completezza e recenti analisi critiche confermano che la statua della Madonna, che sovrasta il cardinale disteso sul letto di morte, è una scultura romana del II secolo, riadattata da Arnolfo con l’aggiunta di una protesi col putto e della mano che lo sorregge.

Sotto l’abside della chiesa originaria si trova la graziosissima cappella Petrucci, realizzata dall’architetto Sanmicheli tra il 1516 e il 1523 per accogliere le tombe di Girolamo Petrucci e della sua famiglia. Seppur spogliata di alcune decorazioni, mostra ancora un interessante uso dei materiali ed in particolare della ceramica policroma con cui è realizzato il pavimento.

Nella chiesa di San Domenico si conserva la cattedra da cui san Tommaso d’Aquino insegnò teologia quando, tra il 1261 e il 1265, risedette ad Orvieto, presso la curia di Urbano IV, che nel 1264 gli
commissionò l’officiatura per la nuova festività del Corpus Domini. Secondo la tradizione fu lo stesso Gesù a dare il suo benestare ai canti composti da san Tommaso, e il crocifisso che gli parlò, dicendogli «Bene dixisti de me, Thoma!» è ancora oggi conservato accanto alla sua cattedra. Sempre secondo la tradizione, anche san Bonaventura da Bagnoregio compose un’officiatura per la
stessa festa, ma, non appena sentita quella di San Tommaso, strappò tutto riconoscendo la superiorità del rivale. Ancora oggi, in tutte le chiese cattoliche del mondo, in occasione dell’adorazione eucaristica, si canta il «Tantum ergo», estratto dal «Pange Lingua» composto ad Orvieto.